セプザイリス（持続緩徐式血液濾過器）

1. Native AN69膜の開発経緯
1960年代の透析医療の黎明期にはセルロース膜を用いた透析が行われていました。当時のフランスの国策企業であったローヌ・プーラン社は、セルロース膜より大分子量物質を除去できる膜の開発に着手し、1969年に世界で初めての合成高分子膜が開発されました。この膜は開発年にちなんでAN69と名付けられました。AN69膜は疎水性のアクリロニトリルと親水性のメタリルスルホン酸ナトリウムによって構成されている対称構造の膜であり、世界で唯一の緻密（ハイドロゲル）構造で非常に高い親水性を有しています1)（図１）。また、AN69膜は吸着膜であり、サイトカイン吸着特性を報告した論文も多く報告されています2-3)。

2. AN69ST膜の開発
セプザイリスに用いられている膜素材はAN69ST膜です。AN69ST膜は、AN69膜にポリエチレンイミンを表面処理したものです。この表面処理（STはsurface treatmentの略）は、バルク層の陰性荷電をそのままに保ち、血液と接する膜内表面のゼータ電位を低下させます4)。その結果、膜と血液との接触によるブラジキニンの産生を減少させます5)。さらに使用前にヘパリン添加生理食塩液でプライミングすることにより、膜表面がヘパリンコーティングされます（図２）。

3. AN69ST 膜の構造-ハイドロゲル構造
AN69、AN69ST膜は特有の製法により、膜の化学的性状は、水分含有率70%のハイドロゲル構造をとります。水性懸濁液にポリマー鎖を分散しているハイドロゲル構造では、各種病因物質(主としてタンパク)へのaccessibilityが大幅に増加します1)。この原理により各種病因物質は血液接触表面への吸着のみならず、中空糸の内側（血液接触側）から外側（透析液接触側）にかけて、膜の厚み全体（バルク層）に浸透します。一方、本邦で使用されている膜は微細孔（ミクロポア）膜と呼ばれます。ミクロポア膜では、内表面とポリマー内部の網目構造部分がサイトカイン吸着部位となります。このことから、ハイドロゲル膜は、ミクロポア膜より吸着体積が大きくなります（図３）。高流量濾過条件で評価されたRENAL study6)では、全例AN69 hemofilterに統一されて施行されていることから、臨床使用上、濾過性能には問題ないと考えられます。

4. AN69ST膜によるサイトカイン吸着機序
PS、PMMA等の国内で使用されている膜の構造はミクロポア構造をとります。これらの膜は荷電を有していないため、蛋白の結合は主に疎水性結合であり、その吸着部位は膜表面および膜孔周辺に限局されます。一方、AN69、AN69ST膜は強い陰性荷電のバルク層を有するハイドロゲル膜です。サイトカインとの吸着機序は膜の陰性荷電（スルホネート基）とサイトカインのアミノ基（陽性荷電）とのイオン結合となります（図４）。

5. 血液浄化法によるサイトカインの除去-濾過の限界と吸着の優位性
物質除去の原理としては、透析（拡散），濾過（対流）そして吸着の3つの原理があります。除去対象を20～30kDのサイトカインとした場合、主に濾過と吸着を工夫することとなりますが、濾過によるクリアランス(CL)は濾過液流量とふるい係数との積となるため効率的な除去は望めません7)。一方、吸着は除去したい物質と膜との相互作用の結果であり、膜の構造、電荷、除去対象物質の電荷、半減期、大きさ等で決まります。理論的に吸着によるクリアランスの最大値は血液流量であるといわれています。Yumotoらの実験結果では、AN69ST膜hemofilterの場合，血液CLは約60mL/minを示し、理論上の濾過の上限値を大きく超え、血液流量の60%のCLを示しました7)。このように吸着の原理を工夫した場合、サイトカインのCLの理論上の上限値は血流量となり、濾過の原理と比べて優位性があります。

6. 重症敗血症及び敗血症性ショックに対する血液浄化法
重症敗血症及び敗血症性ショックに対する国際的ガイドラインであるSurviving Sepsis Campaign guidelines (SSCG) 2012年版8)および日本版敗血症診療ガイドライン9)においても、臓器不全を伴うような重症敗血症では、循環動態が不安定であり、体液バランス管理が容易な持続的血液濾過法が選択されます。また、本邦では、腎不全の有無にかかわらず、サイトカインなどのメディエータの制御を企図した持続的血液濾過透析も広く行われています10)。今回、治験を行ったセプザイリス®は、重症敗血症及び敗血症性ショック患者を対象として、サイトカインを吸着除去することにより、組織酸素代謝障害の改善を介して臓器障害を改善し、生存率の向上に寄与することが期待されました。入症患者は34例で、APACHEⅡスコアは平均32.7±9.8、APACHE IIスコアから算出した予測生存率は20.3%でしたが、実際の28日後生存率は73.5%でした11-12)。今後、多くの知見が蓄積され、重症患者の救命率向上の一助となることが期待されます。

文　献

1. Thomas M, Moriyama K, Ledebo I: AN69: Evolution of the world's first high permeability membrane. Contrib Nephrol 173: 119-29, 2011
2. Dahaba AA, Elawady GA, Rehak PH, et al: Procalcitonin and proinflammatory cytokine clearance during continuous venovenous haemofiltration in septic patients. Anaesth Intensive Care 30: 269-74, 2002
3. Peng Z, Pai P, Hong-Bao L, et al: The impacts of continuous veno-venous hemofiltration on plasma cytokines and monocyte human leukocyte antigen-DR expression in septic patients. Cytokine 50: 186-91, 2010
4. Chanard J, Lavaud S, Paris B, et al:. Assessment of heparin binding to the AN69 ST hemodialysis membrane: I. preclinical studies. ASAIO J 51: 342-7, 2005
5. Désormeaux A: The effect of electronegativity and angiotensin-converting enzyme inhibition on the kinin-forming capacity of polyacrylonitrile dialysis membranes. Biomaterials 29: 1139-46, 2008
6. RENAL Replacement Therapy Study Investigators, Bellomo R, Cass A, et al: Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients. N Engl J Med 361: 1627-38, 2009
7. Yumoto M, Nishida O, Moriyama K, et al: In vitro evaluation of high mobility group box 1 protein removal with various membranes for continuous hemofiltration. Ther Apher Dial 15: 385-93, 2011
8. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 41: 580-637, 2013
9. 日本集中治療医学会Sepsis Registry委員会：日本版敗血症診療ガイドライン: The Japanese Guidelines for the Management of Sepsis. 日集中医誌 20: 124-73, 2013
10. 平澤博之: 重症敗血症/ 敗血症性ショックの今日的病態生理と持続的血液濾過透析（CHDF）によるその制御. 日救急医会誌 22: 85-116, 2011
11. Hirasawa H, Oda S, Nakamura M, et al: Continuous hemodiafiltration with a cytokine-adsorbing hemofilter for sepsis. Blood Purif 34: 164-70 ,2012
12. 平澤博之：敗血症の病態生理と診療の最近の話題．日腹部救急医誌 34: 815-22, 2014